美国食品药品监督管理局（FDA）的细胞、组织和基因治疗咨询委员会投票决定，SRP-9001（Sarepta Therapeutics）这种基于AAV病毒载体的基因治疗药物，用于治疗杜氏肌营养不良（DMD），已经取得了足够的数据支持，有望获得批准。它已经按照加速批准的程序提交申请，预计批准日期是2023年5月29日。
在讨论后，委员会就是否加速批准SRP-9001进行了投票，考虑了治疗的益处和风险，并以治疗后第12周微小肌肉蛋白的表达作为评估指标。最终，委员会以8票赞成、6票反对、0票弃权的结果支持了这种治疗药物的批准。
如果获得批准，SRP-9001将被用于治疗那些能够行走的杜氏肌营养不良（DMD）患者，只限于那些已经确认在DMD基因中发生了变异的患者，而对于那些在DMD基因中完全缺失了9-13外显子的患者则不适用。同时，如果患者体内抗-AAVrh74抗体滴度高于1:400，也不推荐使用该疗法。萨瑞普塔在演示中提出了几种风险缓解措施，以应对可能存在的安全问题，包括在治疗前后监测肝酶水平、在治疗后的第一个月每周监测肌钙蛋白水平、在治疗后的前两周每周监测血小板水平，并进行长期随访以更好地了解安全问题。
委员会就四个讨论议题进行了回答。第一个议题是关于SRP-9001对微小肌营养不良蛋白的影响，这个蛋白被认为是一个替代的生物标志物，能否合理地预测临床效果。在第二个议题中，委员会成员就SRP-9001在特定探索亚组（即研究编号NCT03769116中的4至5岁患者）的临床意义发表了意见。该研究是唯一一项用来支持该治疗方法的随机、双盲、安慰剂对照研究。在最后一个议题中，委员会讨论了在行走能力存在的杜氏肌营养不良（DMD）患者中应用SRP-9001可能带来的益处、风险和不确定性。
在听证会期间，FDA提出了一些关注事项，包括区分SRP-9001和标准治疗的效果，未明确指出哪些患者能从这种药物中受益，以及微小肌营养不良蛋白（一种缩短但功能正常的蛋白质，其缺失导致DMD）与北方星步行评估（NSAA）得分的变化之间是否有明确的关系。此外，他们还关注基因疗法的制造和非临床研究。他们认为非临床研究结果不一致，并发现从动物模型推广到人类存在一定限制。
由于基因疗法在神经学领域尚属新领域，FDA还提出了安全问题和对未来基因疗法的潜在交叉反应的担忧。关于SRP-9001的疗效和安全性的问题可能会在正在进行的3期EMBARK研究（NCT05096221）中得到解答，该研究预计将于2023年底完成，并在2024年初公布数据。这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共有120名4至7岁的DMD患者参与。研究的第一部分将作为SRP-9001加速批准的确证研究。
SRP-9001，也称为德兰迪斯特罗基因腺病毒，旨在通过使用经过实验室改造的无害病毒作为载体，将编码微小肌营养不良蛋白的基因传递给肌肉细胞。它以1.33 x 1013 vg/mL的浓度制备成悬浮液，并以10 mL装一次性使用的瓶子供静脉输注。该药物的生物制品许可申请（BLA）于2022年9月使用加速批准途径提交，并在几个月后得到了接受。
BLA的支持数据来自于1/2期研究SRP-9001-101（NCT03375164）、2期研究SRP-9001-102和1期ENDEAVOR研究（SRP-9001-103；NCT04626674）。到目前为止，SRP-9001在80多名接受治疗的患者中展示出了安全和疗效，随访时间长达治疗后4年。
在ENDEAVOR研究的20名患者的第1组中，2022年7月公布的结果显示，与加权外部对照组相比（P <0.0001），SRP-9001治疗组的患者在4年期间在北方星步行评估（NSAA）上比治疗前基线改善了4分。这些患者在随时间推移的DMD自然历史中展现出了3.8分（未调整均值）和3.2分（最小二乘均值）的改善。与此同时，来自101研究的4名患者的长期随访数据显示，在4年内，他们在NSAA上较治疗前基线改善了7分，相比于加权外部对照组（P = 0.0125），未调整均值改善了9.9分，最小二乘均值改善了9.4分。对所有3项研究的52名患者进行的综合分析还显示，在治疗后1年，接受基因治疗的目标剂量患者在NSAA上改善了3.1分（未调整均值）和2.4分（最小二乘均值），与加权外部对照组相比（P <0.0001）。
SRP-9001的安全性和耐受性在所有研究中都是相似的，最常见的与治疗相关的不良事件是恶心和呕吐。Sarepta提供了对观察到的不良事件的总结，涵盖了183个患者年的观察时间和平均随访时间为2.2年。总共记录了1,230个治疗相关的新出现的不良事件，但其中98.5%的不良事件属于轻度到中度的程度。此外，95%的治疗相关不良事件发生在SRP-9001输注后的前90天内。
在所有研究中，有36.5%（共31人）的患者发生了急性肝损伤，但没有出现急性肝功能衰竭或国际标准化比值升高的情况。所有研究中的患者都在自然恢复或接受皮质类固醇治疗后恢复到基线水平。对于接受SRP-9001治疗的患者，计划在输注前和输注后采取风险缓解措施来预防急性肝损伤的发生。
在9001-103研究中，Cohort 2（包括年龄在8岁及以上的年长的可行走患者）中出现了1例心肌炎的严重不良事件。该患者没有出现任何症状或心收缩功能障碍，并接受了静脉甲泼尼龙和其他心脏慢性药物的治疗。一个月后进行的心脏核磁共振显示功能正常，心肌炎改变部分缓解，而4个月时的心脏超声检查显示收缩功能正常。
在2023年肌营养不良协会（MDA）临床与科学会议上，一个Delphi小组审查了来自三项临床试验的数据，并制定了一组关于SRP-9001相关不良事件管理的共识考虑因素。这些考虑因素适用于以下发生的不良事件：呕吐、心肌炎、急性肝损伤和免疫介导的肌炎。对于呕吐，这是最常见的不良事件（报道了61.2%的患者），Delphi小组建议患者和护理人员在治疗后出现呕吐时应立即进行随访，医生应根据需要提供止吐药物，并建议如果不能耐受或吸收口服给药，应切换到静脉（IV）甾体类药物。
急性肝损伤发生在36.5%的受试者中，大多数病例发生在输注后的4至8周内。观察到的病例通常在发病后2个月内得到缓解。Delphi小组提出，患者和护理人员在出现黄疸或腹痛等症状时应立即进行随访，并应开始密切监测肝功能，并根据临床情况进行增加监测频率。
对于免疫介导的肌炎，也有1例患者（1.2%）出现，小组建议患者和护理人员在出现严重肌无力、嗄音、吞咽困难和/或呼吸困难时进行随访。还应考虑对这些症状进行身体和实验室监测。治疗此不良事件可能包括靶向免疫抑制疗法、甾体类药物优化和其他临床上认为合适的干预措施。