医学遗传学是应用遗传学的理论和方法研究人类遗传病的发生机制，遗传规律，流行病学及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。

遗传病：指因遗传物质结构和功能异常而导致的疾病，这种异常既可能发生在生殖细胞，也可发生在体细胞。

遗传病特征：遗传性（由亲代向子代垂直传递)

先天性

家族性

具有一定的数量关系(患者在亲祖代和子代中具有一定的比例关系）

1.基因是细胞内遗传物质的结构和功能单位，是控制个体生物性状的一段DNA序列。

从分子生物学角度：基因是指编码RNA和蛋白质序列信息及表达这些信息所必需的全部核苷酸序列。

2、基因的化学本质：脱氧核糖核酸（DNA）

3、DNA的基本组成单位是脱氧核苷酸

基因组（Genome）：一个生物体含有全部完整遗传信息的DNA序列。

人类基因组指人的所有遗传信息的总和。

人类基因组包括两个相对独立而相互关联的基因组：核基因组与线粒体基因组。

单拷贝序列：60 %~70 %，在基因组中仅有一个或少数几个拷贝，大多数为蛋白质编码基因。

重复多拷贝序列：人类基因组DNA存在大量重复序列，重复单元长度不等，频率也多样化。

多基因家族（Multigene Family）：由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。

假基因（ Pseudogene ）：指在多基因家族中，某些成员进化过程中突变不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用ψ表示。

断裂基因 (Split gene)：真核生物基因的DNA顺序包括编码序列 (外显子, exon) 和非编码序列 (内含子, intron) 两部分，编码顺序在DNA分子中是不连续的，被非编码顺序隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，称为断裂基因。

侧翼序列（Flanking sequence）：每个断裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼顺序，包括启动子、增强子和终止子等，对转录起调控作用的DNA序列。

DNA复制特点：

双向复制

半保留

不对称性（反向平行）

半不连续性

基因的功能：复制和表达（转录和翻译）

基因表达：DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性蛋白质的过程。

遗传密码子：在mRNA核苷酸长链上每3个相邻的碱基序列构成一个三联体，每个三联体密码能够编码一个氨基酸。所以三联体是遗传信息的具体表现形式，又称三联体密码或遗传密码；就是我们常说的密码子

遗传密码的特点

通用性

简并性

含有起始密码和终止密码

转录后加工有哪些

1.RNA剪接：把mRNA前体的内含子切除，外显子拼接在一起的

2.戴帽：5’端加帽

3.Ploy A 加尾：3’端多聚A尾

RNA编辑(editing)：是一种与RNA剪接不同的RNA加工形式，能够改变初始转录物的编码特征，即导致生成的mRNA分子在编码区核苷酸顺序不同于其DNA模板的过程

思考题：如何理解遗传病与先天性疾病及家族性疾病的关系？

1.遗传病具有先天性的特点，遗传病主要有基因突变和染色体异常引起，在个体出生前已经表达，因此通常具有先天性，但是并非所有的遗传病都具有先天性，比如亨廷顿病往往在35岁后才发病。但是先天性疾病也不一定是遗传病，比如妊娠早期孕妇感染风疹病毒可使婴儿出生时患先天性心脏病或先天性白内障。

2.遗传病具有家族性的特点，但家族性疾病不一定是遗传病。如饮食中缺乏维生素A可使家族中多个成员患夜盲症，但是这是由共同环境因素导致的；且有许多遗传病也并无家族史，是散发的，比如常染色体隐性遗传病和染色体病等。

突变：生物体在一定的内、外环境因素的作用和影响之下，其遗传物质发生的任何可检测的，且能遗传的改变。（遗传物质发生的可以遗传的变异）

碱基置换：指DNA分子多核苷酸链中的某一碱基被另一碱基所替代，又称点突变

碱基置换后可引起以下几种不同的遗传学效应

每个核小体所含的DNA平均长度为200bp

袢环是DNA复制和基因表达的功能单位

微带则是染色体的高级结构单位

常见染色体病的代表类型：三体综合征、单体综合征、嵌合体等类型

例如：Down综合征、猫叫综合征、Turner 综合征、Klinefelter综合征、脆性X染色体综合征等。

嵌合体概念：同种个体存在两种以上不同核型的生物。

AD:常染色体显性遗传 （多指病 、并指病、软骨发育不全症）

1.致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关，男女发病机会均等。

2.患者双亲之一为患者，绝大多数为杂合子，纯合子极少见。致病基因由患病亲代传来。双亲都未患病，子女一般不发病，除非新发生的基因突变，这种情况一般见于那些突变率高的病种，如多发性神经纤维瘤、软骨发育不全、成骨不全、家族性多发性结肠息肉、成人多囊肾等。

3.患者同胞中约有1/2为患者，这在患者同胞数较多时明显。

4.患者子代中约有1/2为患者，而且每次生育都有1/2的可能生育一个患儿。如果双亲同为患者(杂合子)，则子代中，将有3/4为患者，仅1/4为正常。

5.每代都可出现患者，出现连续传递现象。

6.AD中因显性表现方式的不同，可分为完全显性、不完全显性、共显性、延迟显性、不规则显性与外显不全、从性显性、限性显性等。

AR:常染色体隐性遗传 （先天性聋哑、白化症、苯丙酮尿症）

1.患者双亲不发病而是肯定携带者。子女中出现患者、携带者、健康人的概率分别为1/4、1/2和1/4。

2.患者同胞中约有1/4患病，且男女患病机会均等。患者表现型正常的同胞，有2/3的可能性为携带者，这种携带者又被称为可能携带者。

3.患者子女中，一般不发病，不出现连续传递现象。多为散发或隔代遗传。

4.近亲结婚时，子女中发病风险增加。

XD:X连锁显性遗传 （抗维生素D性佝偻病）

1.系谱中女性患者多于男性患者，约为2：1，但女性患者的病情常较轻。

2.患者双亲中一方患病，如果双亲都无病，则该患者来源于新生的突变。

3.由于交叉遗传，男性患者的女儿全部患病，儿子都正常；女性患者的子女，将有1/2发病。

4.可见到连续几代中都有患者，即连续传递现象。

如遗传性肾炎、抗维生素D性佝偻病等都属于XD。与AD一样，XD也可出现不完全显性现象，表现为女性杂合子的症状较男性患者轻。这时有可能会误判为XR。

XR:X连锁隐形遗传 （进行性肌营养不良、红绿色盲症、血友病）

1.系谱中男性患者远多于女性患者，而且致病基因频率越小，男女发病率差异越大，甚至极少见到女性患者。

2.双亲无病，即父亲正常，母亲为携带者时，儿子有1/2机会患病；女儿无患病风险，但有1/2为携带者。

3.由于交叉遗传，患者兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥有患病风险。

4.由于一些XR遗传病患者是致死性的，一般于婚育前死亡，这时很少见到连续传递现象。系谱中经常见到几代由女性携带者传递的方式。另外，一些致死性散发性X-连锁隐性遗传病中，1/3病例是由母亲卵子形成中新发生的基因突变引起。

5.近亲结婚通常能增加XR的患病风险，根据近婚系数的计算，舅表兄妹或姨表兄妹婚配后X连锁基因的遗传风险较常染色体大，但姑表兄妹或堂兄妹的婚配不会将该病遗传给他们的子女。

XR中女性患者少见，其出现可能属于以下几种情形之一。

(1)患者为隐性基因的纯合子：这可能出现在母亲为携带者，父亲为患者时。也有可能出现在父方或母方正常，但发生了新的突变，而另一方为携带者或患者时。

(2)女性携带者中，带有正常基因的那条X染色体选择性失活，使该携带者两条X染色体上的同一等位基因都不表达而患病。

(3)核型为45，X的女性，只有一条X染色体，同时发生了某种X连锁遗传病。

(4)X染色体易位的XR携带者中，如果断裂点破坏了正常X染色体上的基因，则表现为患病。

Y连锁遗传（外耳道多毛症)

当控制某种性状或疾病的基因位于Y染色体上而随Y染色体传递的方式，称为Y连锁遗传。其特点是：具有Y连锁者均为男性，亲代男方致病基因仅传递给全部儿子，女儿全部正常，即只出现男传男现象，又称全男性遗传。Y连锁基因较少，大多与睾丸形成、性别分化有关。如性别决定区SRY，无精症基因AZF等。

9. 两种单基因(位于同一对染色体或不同对染色体)性状或疾病的分析和计算

10.等位基因和复等位基因

等位基因:位于同源染色体上同一位置，控制相对性状的不同形态的基因

复等位基因:指一个基因位点在群体中有三个或以上的等位基因存在，但对每一个体而言只能具有其中的任何两个等位基因。

12.完全显性遗传:指杂合子患者的表型与显性纯合子患者完全一致。（如短指（趾)症）

不完全显性遗传:指杂合子的表型介于显性纯合子和隐性纯合子之间。（如软骨发育不全）

不规则显性遗传:指在一些常染色体显性遗传病中，杂合子的显性致病基因由于某种原因不表现出相应的症状，（如多指（趾）)

或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式呈现出不规则。（如马方综合征）

共显性遗传:指一对等位基因之间无显性和隐性之分，在杂合状态时两个基因的作用都完全表现出来，形成相应的表型。（如人类ABO血型中的AB血型）

延迟显性遗传:指某些带有显性致病基因的杂合子，在生命早期不表现出相应症状，当到达一定年龄时，致病基因的作用才表现出来。（亨廷顿舞蹈症）

遗传早现:指一些遗传病（通常是常染色体显性遗传病）在世代传递的过程，发病年龄逐代提前且病情逐代加重的现象。——导致这种早发现象的分子基础是动态突变（如亨廷顿病)

13. 纯合子、杂合子、半合子、携带者概念

纯合子指同一位点上的两个相同的基因型个体

杂合子指同一位点上的两个不相同的基因型个体

半合子:在X连锁遗传中，男性只有一条X染色体，Y染色体上缺乏与之相对应的等位基因，只有成对基因中的一个，称为半合子。

隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者。（带有致病基因但表型正常的个体）

14.近亲结婚、亲缘系数，一级二级三级亲属

1/2 （表示他们体内有一半基因是相同的） 1/4 1/8

亲属级别每远一级，亲缘系数减少一半

15.外显率和表现度的概念和区别

外显率:在一个群体带有显性致病基因杂合子的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。

表现度:指一种致病基因的表达程度。

前者说明了基因表达与否，后者说明的是表达前提下表现程度的差异。

16.拟表型、基因多效性、遗传异质性概念和举例。

遗传异质性:表型相同（或相似)而基因型不同的现象。

等位基因异质性（如谷变缬——镰刀型细胞贫血症 谷变赖——轻度溶血性贫血）

位点异质性（如先天性聋哑）

拟表型:环境因素作用使个体表现出与某一特定基因作用产生的表型相同或相似的现象。（如母亲在妊娠早期感染风疹病毒所致的先天性聋哑与常染色体隐性遗传的先天性聋哑具有相同的表型)

基因多效性:指一个或一对基因可以产生多种表型效应。（如半乳糖血症)

造成基因多效性的原因，并不是基因真正地具有多重效应，而是基因产物在机体内复杂代谢的结果。因此，尽管只是一对基因的异常，但却可以产生多种临床表现。

17.从性遗传和限性遗传的概念和举例。

从性遗传:指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上或基因表达程度上的差别。（如遗传性早秃 遗传性血色素沉着症）

限性遗传:指位于常染色体上的基因由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不表现。（如子宫阴道积水）

18.遗传印记的概念和举例

有时同一基因的改变，由于亲代的性别不同，传给子女时可引起不同的效应，产生不同的表型现象。

如亨廷顿病 发病年龄提前的父源效应

19.单基因和多基因病的概念和区别

多基因遗传病:是由多个基因和环境因素共同作用而引起的疾病

单基因遗传病:是由单个基因突变所致的疾病

20.质量性状:由一对等位基因控制，其性状变异在群体中的分布为不连续分布

如人类的ABO血型，四种血型即为4对相对性状，每对相对性状可以截然分开，中间没有过渡类型。

数量性状:其性状变异在群体中的分布呈连续分布，不能区分出截然不同的相对性状，不同个体的性状只有量上的差异，而无质的不同。

其表达涉及两个或两个以上的基因。

21.常见多基因性状或者遗传病

原发性高血压、哮喘、糖尿病、冠心病和精神分裂症等

22.微效基因:每个基因对性状形成的作用是微小的

累加基因:多对基因的作用可以累加起来，形成明显的表型效应

23.易感性:在易患性中，由遗传因素所决定的患病风险，所涉及的基因称为易感基因。

易患性:由遗传因素和环境因素共同作用，决定一个个体患某种多基因遗传病的可能性。

24.群体易患性國值和平均值、群体发病率的关系

一个群体的易患性平均值与阈值距离越近，则发病率越高;反之越低。

25.遗传度(遗传率)的概念以及含义

在决定多基因遗传病的遗传因素和环境因素中，遗传因素所起作用的大小称为遗传率或遗传度。

26. Holzinger 公式与发病一致率

27.影响多基因遗传病再发风险估计的因素

①再发风险与遗传率及一般群体发病率有关

②再发风险与亲属中患病人数有关

③再发风险与病情严重程度有关

④再发风险与发病率的性别差异有关

Edward 公式以及适用范围

在相当多的多基因遗传病中，群体发病率为0.1％～1％，遗传率为70％～80％。在这种情况下可用Edward公式来估计发病风险，即f＝√P。式中f代表患者一级亲属发病率，P代表一般群体发病率。

29.群体和群体遗传学的概念

群体或种群（population）是指生活在某一地区的、能相互杂交的个体群。

群体遗传学是研究群体的遗传结构及其变化规律的学科，研究群体中基因的分布，基因频率和基因型频率的维持和变化。其研究对象是生物群体， 这里的群体是指孟德尔氏群体。

以易患性分布曲线下的面积为1，代表整个群体。

易患性高于阈值的那部分面积为患者所占的比例，即为群体发病率

30.基因型频率和基因频率的概念和计算

基因频率指的是某种基因在种群中出现的比例。

基因型频率指的某种基因型的个体在种群中出现的比例。

31. Hardy-Weinberg平衡定律的内容

在理想状态下，各等位基因的频率和等位基因的基因型频率在遗传中是稳定不变的，即保持着基因平衡。

该理想状态要满足5个条件：①种群足够大；②种群中个体间可以随机交配；③没有突变发生；④没有新基因加入；⑤没有自然选择。

与核基因组相比，线粒体基因组有以下特点:

①每个细胞中mtDNA拷贝数众多，不同组织器官拷贝数存在差异

②所有基因都位于单一的环状DNA分子上，基因组排列紧凑，没有内含子

③mtDNA分子裸露，缺少组蛋白的保护，无DNA损失修复系统，因而突变率很高，是nDNA的10~20倍，这样造成个体间mtDNA序列差异较大

线粒体DNA的遗传特征

①mtDNA的半自主性

②遗传密码和通用密码不同

③母系遗传

④复制分离

⑤纯质性和杂质性

⑥阈值效应