药学博士 Deanna Tucker 是 Sarepta Therapeutics 的医学科学联络小组负责人
六年前，马萨诸塞州剑桥的 Sarepta Therapeutics 成为第一家获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的治疗杜氏肌营养不良症(DMD) 疗法的制药公司。
这种药物eteplirsen (Exondys 51) 专门针对 13% 的 DMD 患者，这些患者具有经证实的抗肌萎缩蛋白基因突变可导致外显子 51 跳跃。
自 eteplirsen 于 2016 年 9 月推出以来，Sarepta 已获得 FDA 批准的另外两种 DMD 疗法：casimersen (Amondys 45 TM )，适用于外显子 45 跳跃的 DMD 患者，和golodirsen (Vyondys 53 TM )，适用于外显子 53 缺失的患者。
但 Sarepta 管道中的最新药物可能会真正改变游戏规则：有史以来第一个治疗 Duchenne 的实验性基因疗法。
7 月，该公司宣布将要求 FDA 加速批准 delandistrogene moxeparvovec （ SRP-9001），专门用于仍然可以行走的 Duchenne 患者。
“根据我们在经过彻底和深入审查后收到的反馈，我们打算在今年秋天为我们的 SRP-9001基因治疗提交一份 [生物制品许可申请]，”Sarepta 总裁兼首席执行官 Doug Ingram 在一份新闻稿中说。“我们期待从今年开始并持续到 2023 年上半年的合作审查。”
EMBARK 试验现在正在招募患者
这将代表 Sarepta 及其瑞士合作伙伴罗氏（Roche）的重大胜利，他们正在与辉瑞（Pfizer）和 Solid Biosciences 竞争开发 DMD 基因疗法。
药学博士 Deanna Tucker 是 Sarepta 的医学科学联络小组负责人。在接受Rare Disease Advisor的独家采访时，Tucker 博士概述了她的公司治疗并最终治愈这种罕见的致命和进行性神经系统疾病的方法。
“我们有三个不同的项目来开发 Duchenne 的疗法。第一个是我们的 RNA 平台，它设计了外显子跳跃疗法。我们的第一代已经为外显子 45、51 和 53 生产了三种经 FDA 批准的外显子跳跃疗法，”Tucker 博士在佛罗里达州奥兰多举行的 CureDuchenne 2022 年期货会议间隙说。
“我们还在开发第二代或下一代技术，我们称之为PPMO [肽磷二酰胺吗啉代寡聚物]，”她解释说。“我们采用了这种外显子跳跃分子并添加了肽偶联物。这让它更快地进入肌肉细胞。我们希望这将在更快的时间内产生更多的肌营养不良蛋白。”
但 Sarepta 显然将大部分注意力集中在其 Duchenne 管道的第三个方面：基因治疗。根据投资者在线通讯TheStreet的一份报告，仅 Sarepta 的 DMD 投资组合预计将在 2022 年产生 8.25 亿美元的净收入。并且，该公司正在研发的 37 种产品中，有 21 种处于基因治疗领域。
Sarepta 已经在 SRP-9001 的临床试验中对 80 名患者进行了给药，这些患者年龄从 3 岁到 19 岁不等，具有不同程度的行走能力。其 3 期试验，称为EMBARK，正在美国和海外招募 120 名患者。今年晚些时候，Sarepta 希望针对 8 岁以上的男孩（包括会走路和不能走路的男孩）启动其第二阶段 3 研究 ENVISION。
对于 EMBARK，Sarepta 仅包括 4 至 8 岁的男孩，以及具有 18 至 79 突变的男孩。18-79 范围内的一个例外是外显子 45，它被排除在外，以及所有外显子 1 至外显子突变的男孩17.
DMD 基因治疗的主要障碍
然而，必须满足几个条件才能使基因疗法有希望有效治疗 Duchenne。
“患者必须每天服用稳定剂量的类固醇。我们还必须确保它们没有太多抗体，”塔克博士说。“我们必须在他们接受基因治疗之前进行测试，因为如果你有太多的抗体，身体会阻止它进入肌肉细胞。”
她补充说：“幸运的是，我们中的许多人已经制定了允许老年、不能走动的患者的方案，因为我们仍然需要了解如何改变他们的疾病。”
开发DMD基因疗法的最大挑战一直是抗肌萎缩蛋白的大小。它是人体中最大的基因。
“我们使用的载体——基本上是我们将新基因导入体内的载体——非常小。很多时候，我会告诉人们，这就像进行一次很长的旅行，只能随身携带一个手提箱，”塔克博士解释说。“我们有一个小小的手提箱，我们必须把这个大基因放进去。对于某些疾病，基因足够小，您可以将整个基因放入那个非常小的载体中。有了杜氏，我们就无法做到这一点。”
另一个挑战是目前用于药物开发的病毒衣壳通常会引发强烈的免疫反应。在最近一项针对 Duchenne 的 101 名 4 至 18 岁男孩的血清流行率研究中，Sarepta 发现 14% 的人抗体水平过高，塔克博士说这一比率“与文献非常一致”。
基因治疗的另一大障碍是天价的原材料，尽管没有人知道 SRP-9001 的成本是多少。例如，onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma ® ) 是一种治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的一次性基因疗法，零售价为 210 万美元。
“通过基因治疗，开发足够的载体非常耗时。然后，你必须将它包装在基因中，制造它的商品成本远高于你的传统药物，”她说。“其他已获批准的疗法肯定会告诉我们，它可能会很昂贵。”